組織球症に続発する中枢神経変性症の
診断・治療エビデンスの創出

研究活動について

組織球症に伴う中枢神経変性症の診療ガイド4疫学と発症リスク因子

Histiocytosis-NDのうち、LCH-NDのほとんどは小児期発症のLCHに続発したものであり、成人発症のLCHにLCH-NDが続発することは極めて稀である1)。小児LCH患者の24%が、脳MRI異常のみで神経症状を呈さない放射線学的ND（radiological ND: rND）を続発する2)。日本の小児LCHの新規発症数は年間70例ほどであることから、日本でのLCH-rND新規患者は年間15例ほどと推計される。

rNDに続いて神経症状を併発する臨床的ND（clinical ND: cND）については、日本の小児多発骨型/多臓器型LCHのコホート3,4)と、フランスのコホート5)とで、LCH診断後15年時点で累積続発率は6%近くである。よって、日本でのLCH-cND新規患者は年間4例ほどと推計される。LCH-cNDと診断された患者の年齢は、日本のコホートでは中央値7.9歳（幅4.0–14.5）、フランスのコホートでは中央値9.2歳（幅3.4–25.8）である。LCH-cNDの続発率に男女差はない（表1）。

眼窩や上顎などの顔面骨、側頭骨、頭蓋底、副鼻腔を構成する骨に病変のあるLCH症例は、中枢性尿崩症（central diabetes insipidus: CDI）の併発リスクが高い（2.6倍）ため、これらの病変は「中枢神経（central nervous system: CNS）リスク部位」と呼ばれる6)。CNSリスク部位の病変は、LCH-ND続発のリスク因子でもある5)。

CDIを併発した例を5年間以上観察すると、76%がLCH-rNDを続発する7)。LCH-cND続発率は、CDI併発例（13.2～20.0% vs. 0.7～1.9%）4,5)、再発例（特にCNS部位への）4,5)において有意に高い。フランスのコホートの解析ではLCH-cND患者のほとんど（94%）にLCH病変組織でBRAFV600E変異を認め、LCH-cNDの累積続発率はBRAFV600E変異陽性群で有意に高い（22.8% vs. 1.3%）5)。米国からの報告でも、LCH-cND患者の93%がBRAFV600E変異陽性である8）（表1）。

Erdheim-Chester病（ECD）では、脳MRI検査で20%近くに小脳や脳幹部に左右対称性の信号異常、10%余りに脳萎縮といった、ND所見を認める9,10)。日本でのECDの新規発症数は年間数例であることから、ECD関連ND（ECD-ND）新規例は年間1例ほどと推計される。ECD-NDの報告例はすべて50歳前後の成人で、男性が多い11,12)（表1）。

ECD-NDの例には、頭蓋顔面骨の病変11,12)、CDI併発11)、BRAFV600E変異が多い10,11)ことから、LCH-NDと同様に、これらはECD-NDのリスク因子と考えられる（表1）。

黄色肉芽腫症（Xanthogranuloma：JXG）関連ND（JXG-ND）の報告は1報：2例13)のみで、1例は皮疹とCDIを、もう1例は皮疹、汎血球減少、肝脾腫を伴っていた。2例とも免疫染色でBRAFV600E変異蛋白は陰性、1例は遺伝子解析でもBRAFV600E変異は陰性であった。Rosai-Dorfman病（RDD）関連ND（RDD-ND）の報告はリンパ節型に併発した1例のみ14)で、遺伝子変異については不明である。よって、JXG-NDおよびRDD-NDの頻度や発症リスク因子は不明である。

表1. LCH-NDとECD-NDの特徴

  LCH-ND ECD-ND
頻度 rND 24%、日本で年間15例 約20%、日本で年間1例
cND 6%、日本で年間4例  
続発年齢 8－9歳に多い 50歳前後
性別 男女差なし 男性が多い
リスク因子 頭蓋顔面骨病変
中枢性尿崩症
BRAFV600E変異
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